Σύνοψη των αναφερθέντων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά την κυκλοφορία της χημικής ουσίας Μιφεπριστόνη (RU-486) στις ΗΠΑ, έως 31/12/2017

Σύνοψη των αναφερθέντων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά την κυκλοφορία της χημικής ουσίας Μιφεπριστόνη (RU-486) στις ΗΠΑ, έως 31/12/2017

Οι ακόλουθες πληροφορίες προέρχονται από αναφορές που έγιναν προς τον FDA (Food and Drug Administration) στις ΗΠΑ μετά την κυκλοφορία της ουσίας και αφορούν ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν σε ασθενείς που είχαν πάρει τη Μιφεπριστόνη RU-486, για φαρμακευτικό τερματισμό της εγκυμοσύνης.

Επειδή ο FDA έχει καταργήσει τις διπλές αναφορές και σε ορισμένες περιπτώσεις έχει αναδιαμορφώσει την ορολογία του στην αναφορά των ανεπιθύμητων ενεργειών για μεμονωμένες περιπτώσεις μετά την ανασκόπηση των στοιχείων τους από το ιστορικό, οι αριθμοί που παρέχονται εδώ μπορεί να διαφέρουν από τους αριθμούς που ανευρίσκονται σε ανάλογες αναφορές που λαμβάνονται μέσω του Act of Freedom of Information.

Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν μπορούν με βεβαιότητα να αποδωθούν στη μιφεπριστόνη εξαιτίας των κενών που υπάρχουν στα ιατρικά ιστορικά σχετικά με την αρχική κατάσταση της υγείας της ασθενούς, την κλινική διαχείριση της ασθενούς, την ταυτόχρονη χρήση ναρκωτικών, ή και άλλες πιθανές συνυπάραχουσες παθολογικές ή χειρουργικές παθήσεις και θεραπείες. Ο εκτιμώμενος αριθμός γυναικών που χρησιμοποίησαν Μιφεπριστόνη στις ΗΠΑ για τον φαρμακευτικό τερματισμό της εγκυμοσύνης τους από το 28/09/2000, μέχρι τα τέλη του Δεκεμβρίου 2017, είναι περίπου 3,4 εκατομμύρια γυναίκες, με περίπου 163.000 χρήσεις από τον Ιούνιο του 2017 ως τον Δεκ. 2017 (που ολοκληρώνεται η παρούσα αναφορά).

Για ενημερωτικούς σκοπούς, οι θανατηφόρες περιπτώσεις χρήσης Μιφεπριστόνης που αναφέρθηκαν στην αλλοδαπή (εκτός ΗΠΑ), μετά την έγκριση της από την Αμερική για τον φαρμακευτικό τερματισμό της εγκυμοσύνης, περιλαμβάνονται επίσης σε υποσημείωση στον πίνακα 1.

Πίνακας 1. Αθροιστικές αναφορές για εξωμήτριες και άλλες εγκυμοσύνες με μοιραία κατάληξη σε γυναίκες των Η.Π.Α. που χρησιμοποίησαν τη Μιφεπριστόνη για φαρμακευτική διακοπή της εγκυμοσύνης τους
Η αναφορά αφορά την περίοδο	από 28/09/00 έως 31/12/17
Πέθαναν	22
Επιβεβαιωμένη ή ύποπτη έκτοπη (εξωμήτρια) κύηση	97
Η αναφορά αφορά την περίοδο από 28/09/00, που είναι και η ημερομηνία που η συγκεκριμένη αγωγή έλαβε έγκριση στις ΗΠΑ, έως 31/12/17. Μέσα στο χρονικό αυτό διάστημα πέθαναν 22, ενώ σε 97 περιπτώσεις υπήρχε έκτοπη-εξωμήτριος κύηση. Να σημειωθεί πως η χρήση της ουσίας μιφεπριστόνη και μισοπροστόλη απαγορεύεται στις περιπτώσεις όπου υπάρχει επιβεβαιωμένη ή ύποπτη έκτοπη (εξωμήτρια) κύηση. Στις θανατηφόρες περιπτώσεις περιλαμβάνονται όλα τα περιστατικά θανάτων που έλαβαν τη μιφεπριστόνη ανεξάρτητα με το εάν υπήρχαν συνυπάρχουσες νοσηρές καταστάσεις. Οι θάνατοι συσχετίσθηκαν με σήψη σε 8 από τις 22 περιπτώσεις που αναφέρθηκαν (7 περιπτώσεις ήταν θετικές για το Clostridium sordellii και μία περίπτωση ήταν θετική για το Clostridium perfringens). Επτά από τις οκτώ περιπτώσεις θανατηφόρου σήψης ανέφεραν και κολπική χρήση misoprostol. Μία περίπτωση ανέφερε χρήση από του στόματος misoprostol. Δεκατρείς από τους δεκατέσσερις υπόλοιπους θανάτους των Η.Π.Α. , αποδίδονται στις δύο περιπτώσεις σε ρήξη εξωμήτριας εγκυμοσύνης και ανά μία περίπτωση σε καθένα από τα ακόλουθα: χρήση απαγορευμένων ουσιών / υπερβολική δόση ναρκωτικών, υπερβολική δόση μεθαδόνης, φαρμακευτική δηλητηρίαση, πιθανή ανθρωποκτονία, αυτοκτονία, σύνδρομο τοξικού shock με όψιμη έναρξη, αιμορραγία, υπερδοσολογία φαρμάκου με μή ξεκαθαρισμένη πρόθεση με αποτέλεσμα την καρδιακή ανακοπή, υπερβολική (χωρίς πρόθεση) δόση φαρμάκου που προκάλεσε ηπατική ανεπάρκεια, τοξικότητα από συνδυασμένη δράση φαρμάκων ή και υπερδοσολογία τους, και μια περίπτωση φυσικού θανάτου λόγω σοβαρού πνευμονικού εμφυσήματος. Στην 14η περίπτωση δεν μπόρεσε να καθορισθεί η αιτία θανάτου παρά τη διενέργεια νεκροτομής. Τα δείγματα ιστού ήταν αρνητικά για Clostridium Sordellii. Υπήρχαν 11 επιπλέον θάνατοι που αναφέρθηκαν σε γυναίκες που έλαβαν την ουσία Μιφεπριστόνη εκτός ΗΠΑ για φαρμακευτική διακοπή της εγκυμοσύνης τους. Αυτά τα θανατηφόρα περιστατικά συσχετίστηκαν με τα ακόλουθα: σηψαιμία (Clostridium sordellii ταυτοποιήθηκε σε δείγματα ιστού) σε ξένη κλινική δοκιμή, σήψη (από Ομάδας Α Streptococcus pyogenes), ένα διατρηθέν γαστρικό έλκος, σοβαρή αιμορραγία, σοβαρή αιμορραγία και πιθανή σήψη. «Πολυοργανική ανεπάρκεια» θρομβωτική θρομβοκυττοπενική πορφύρα που οδηγεί σε ενδοκρανιακή αιμορραγία, σύνδρομο τοξικού shock, (ταυτοποιήθηκε Clostridium sordellii μέσω καλλιεργειών από υλικό βιοψίας της μήτρας), παρόξυνση άσθματος με καρδιακή ανακοπή, έξαρση αναπνευστικής ανεπάρκειας με δευτεροπαθή πνευμονική λοίμωξη 30 ημέρες μετά τη χορήγηση μιφεπριστόνης σε μιά ασθενή που ήταν στη λίστα για μεταμόσχευση πνευμόνων και έπασχε από διαβήτη, ένα περιστατικό που τρεφόταν από νηστιδοστομία και έπασχε από σοβαρή κυστική ίνωση, και μια περίπτωση σηψαιμίας από Clostridium septicum (από μια δημοσιευμένη βιβλιογραφική έκθεση).

Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την κυκλοφορία της Μιφεπριστόνης, σε γυναίκες των ΗΠΑ που την χρησιμοποίησαν για ιατρική διακοπή της εγκυμοσύνης τους.
Τα εύρη ημερομηνιών των ληφθεισών αναφορών είναι	από 28/09/00 έως 31/10/12	από 01/11/12 έως 31/12/17
Οι συνολικές περιπτώσεις στις οποίες παρατηρήθηκε κάποιο ανεπιθύμητο συμβάν	2.740	1.445
Απαιτήθηκε νοσηλεία, αλλά δεν πέθαναν οι ασθενείς	768	273
Παρουσίασαν σοβαρή αιμορραγία ώστε να χρειασθούν μετάγγιση	416	182
Εκδηλώθηκε λοίμωξη	308 (57)	103 (12)
Τα εύρη ημερομηνιών των ληφθεισών αναφορών είναι από 28/09/00 (που είναι και η ημερομηνία κατά την οποία έλαβε άδεια κυκλοφορίας το σκεύασμα) έως 31/10/12, και από 01/11/12 - ημερομηνία τροποποίησης του συστήματος αναφοράς - έως 31/12/17. Για το χρονικό διάστημα από 28 Σεπτεμβρίου 2000 ως τις 31 Οκτωβρίου 2012 ισχύουν τα εξής: Οι συνολικές περιπτώσεις στις οποίες παρατηρήθηκε κάποιο ανεπιθύμητο συμβάν είναι 2.740. Από αυτές απαιτήθηκε νοσηλεία, αλλά δεν πέθαναν οι ασθενείς, σε 768 περιπτώσεις, παρουσίασαν σοβαρή αιμορραγία ώστε να χρειασθούν μετάγγιση 416 - οι περισσότερες από αυτές απαίτησαν και νοσηλεία, άρα έχουν καταγραφεί και στις νοσηλευόμενες περιπτώσεις -, εκδηλώθηκε λοίμωξη σε 308, εκ των οποίων στις 57 ήταν σοβαρή. Για το χρονικό διάστημα από 01 Νοεμβρίου 2012 έως 31 Δεκεμβρίου 2017 ισχύουν τα εξής: Οι συνολικές περιπτώσεις στις οποίες παρατηρήθηκε κάποιο ανεπιθύμητο συμβάν είναι 1.445. Από αυτές απαιτήθηκε νοσηλεία, αλλά δεν πέθαναν οι ασθενείς, σε 273 περιπτώσεις, παρουσίασαν σοβαρή αιμορραγία ώστε να χρειασθούν μετάγγιση 182 - οι περισσότερες από αυτές απαίτησαν και νοσηλεία άρα έχουν καταγραφεί και στις νοσηλευόμενες περιπτώσεις -, εκδηλώθηκε λοίμωξη σε 103, εκ των οποίων στις 12 ήταν σοβαρή. Ο FDA τροποποίησε το σύστημα αναφοράς FDA για τα ανεπιθύμητα συμβάντα (FAERS) στις 10 Σεπτεμβρίου 2012 και μετέφερε όλα τα δεδομένα από το προηγούμενο σύστημα αναφοράς (AERS) στο νεώτερο FAERS. Όπως ο ίδιος ο FDA ομολογεί μπορεί να υπάρχουν διαφορές κατά τη σύγκριση του αριθμού των αναφερόμενων περιστατικών μεταξύ AERS και FAERS. Ο FDA επικύρωσε και επανακωδικοποίησε τις πληροφορίες για το προϊόν Μιφεπριστόνη, καθώς οι αναφορές AERS μεταφέρθηκαν στο FAERS. Ως αποτέλεσμα αυτής της αλλαγής, δεν συνιστάται από τον FDA ο υπολογισμός αθροισμάτων κατά την ανασκόπηση των δεδομένων που παρέχονται στον Πίνακα 2. Δηλαδή (Σχόλιο του Αφήστε με να Ζήσω) τα αποτελέσματα δεν είναι άμεσα συγκρίσιμα ούτε προσφέρονται για επεξεργασία. Σχόλιο σχετικό με την αιμορραγία από λήψη Μιφεπριστόνης: Όπως αναφέρεται στο φύλο οδηγιών του εγκεκριμένου σκευάσματος Mifeprex (μιφεπριστόνη), η αιμορραγία ή η κηλίδωση αίματος μπορεί να αναμένεται για κατά μέσο όρο 9–16 ημέρες και μπορεί να διαρκέσει έως και 30 ημέρες. Η υπερβολική κολπική αιμορραγία συνήθως απαιτεί θεραπεία από μητροτονικά, αγγειοσυσπαστικά φάρμακα, απόξεση, εγχύση διαλυμάτων άλατος και / ή μεταγγίσεις αίματος. Η κατηγορία ανεπιθύμητων ενεργειών που χαρακτηρίζονται ως λοιμώξεις περιλαμβάνει την ενδομητρίτιδα (φλεγμονή που εμπλέκει τον έσω χιτώνα - ενδομήτριο - της μήτρας), τη φλεγμονώδη νόσο της πυέλου (σοβαρή φλεγμονή που περιλαμβάνει τα έγγύτερα αναπαραγωγικά όργανα, όπως οι σάλπιγγες ή οι ωοθήκες) και τις φλεγμονές της πυέλου με σήψη (σοβαρές συστηματικές λοιμώξεις που έχουν εξαπλωθεί πέρα από τα αναπαραγωγικά όργανα). Δεν περιλαμβάνονται οι γυναίκες με αναφερόμενες σεξουαλικά μεταδιδόμενες λοιμώξεις, όπως χλαμύδια και γονόρροια, κυστίτιδα και σύνδρομο τοξικού shock που δεν συσχετίζεται με λοίμωξη της πυέλου. Το υποσύνολο λοιμώξεων που αναφέρονται ως σοβαρές στον πίνακα 2. περιλαμβάνει περιπτώσεις που κρίθηκαν ως σοβαρές βάσει ανασκόπησης των διαθέσιμων δεδομένων των ιατρικών ιστορικών. Οι σοβαρές λοιμώξεις γενικά οδηγούν σε θάνατο ή σε νοσηλεία για τουλάχιστον 2–3 ημέρες, απαιτούν ενδοφλέβια χρήση αντιβιοτικών για τουλάχιστον 24 ώρες και συνολική χρήση αντιβιοτικών για τουλάχιστον 3 ημέρες ή έχουν άλλα σωματικά ή κλινικά ευρήματα ή εργαστηριακά δεδομένα ή απαιτούν και χειρουργική επέμβαση για να ιαθούν όλα δε τα παραπάνω υποδηλώνουν σοβαρή λοίμωξη.